化学家当前使命:用抗病毒前体药物,开发新冠肺炎潜在疗法和疫苗

当前科学家正在继续以惊人的速度开发针对COVID-19的潜在疗法和疫苗。药物化学家的一个基本思路是用抗病毒前体药物,开发新冠肺炎潜在疗法和疫苗。

前药即前体药物,指用化学方法合成原有药物的衍生物,这种衍生物在机体内能转化成原来药物而发挥作用。因此,前体药物又可称为生物可逆性衍生物。

前药是一些在体外活性较小或者无活性的化合物,在体内经过酶的催化或者非酶作用,释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物,其常常指将活性药物(原药)与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。

eidd-2801-3d分子立体图示

前药的分类:

一类是载体前体药物(carrier-prodrug,简称载体前药);另一类是生物前体药物(bioprecursors )。生物前体药物大部分不是人为修饰的,而是在研究作用机制时,发现其作用过程是经体内酶催化代谢而产生活性物质。如非甾体抗炎类药物舒林酸(sulindac)就是典型的生物前体药,舒林酸本身没有活性,在体内还原酶的作用下由亚砜转为硫化物形式产生抗炎活性。

前药应具备以下三个条件:

(1)根据具有生物活性的药物分子性质,按治疗需要进行化学改造;

(2)进入机体后,不论是否需要酶的作用,要保证恢复原来的药物分子;

(3)本身不显示生物活性。

eidd-2801-teaser分子结构式

前药的特征:

原药分子的载体的连接一般是共价键;前药应无活性或低于原药的活性;前药的合成简单易行,且载体分子价廉易得;原药与载体的联结在体内经酶反应或酶促反应可以裂解;前药在体内产生原药事快速动力学过程。

前药的作用:

利用前药原理修饰先导化合物,不能增加其活性。但前药设计可以改变药物的物理化学性质,或提高药物对靶部位作用的选择性;改善药物在体内的吸收,分布,转运与代谢等药代动力学过程,或延长作用时间,或提高生物利用度;改善药物的理化性质和消除不良气味;降低药物的毒副作用;提高作用部位的特异性,有利于药物与受体或酶的相互作用;延长作用时间;发挥药物的配伍作用。

最新抗病毒前体药物研究案例:

在最近的报告中,北卡罗来纳大学教堂山分校的蒂莫西·O·希汉和拉尔夫·巴里奇,埃默里大学(亚特兰大)的乔治·佩因特和他的同事,包括范德比尔特大学(田纳西州的纳什维尔)和疾病控制与预防(Atlanta)发现,现有的抗病毒前药显示出抗SARS-CoV-2病毒的希望。

佩因特的最新研究源自名为EIDD - 1931年(β-D-广谱抗病毒化合物 4 -hydroxycytidine或尿苷4肟)的一种化合物。它是佩因特和他的同事最早在2010年代初期,就进行的冠状病毒治疗的调查研究。EIDD代表埃默里药物开发研究所。该分子在小鼠和狗中对SARS-CoV病毒引起严重的急性和中东呼吸综合征有效,调查研究表明对小鼠和狗有效,但对猴子无效。

研究人员发现EIDD-1931中的羟基在猴子的胃中被磷酸化,并且无法进入感染的细胞,因此研究人员寻求了一种阻断磷酸化的方法。他们用2-甲基丙酸酯化EIDD-1931中的羟基,生成分子EIDD-2801 [尿苷5'-(2-甲基丙酸酯),4-肟],这不仅防止了磷酸化,而且使预期的前药更加具有脂溶性,因此更适宜口服。血液中的酶水解EIDD-2801,释放出活性剂EIDD-1931。

在EIDD-2801对抗SARS-CoV成功后,研究人员将注意力转向了新型冠状病毒。在刚过去的四月份,他们声明EIDD-2801 对SARS-CoV-2具有强效抗病毒作用 ,在原代人上皮细胞培养物中没有细胞毒性。

在此申明发表之后,事情出乎意料得到进展。科学家在48小时内为EIDD-2801编写了研究性新药申请 ,美国食品药品监督管理局(FDA)在近7天的时间里,就批准了该申请。附属于大学的一家名为Emory公司的Drug Innovation Ventures(DRIVE)机构,迅速将EIDD-2801许可给Ridgeback Biotherapeutics(佛罗里达州迈阿密)进行人体研究。

佩因特相信EIDD-2801可以作为COVID-19和其他冠状病毒疾病的治疗方法,甚至可以作为已暴露于冠状病毒的个体的预防方法。

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创建时间:2021-01-20 20:56