你对大麻二酚CBD究竟了解多少
大麻作为一种古老的栽培植物,很早就有相关的记载。药理研究表明,大麻中的主要活性成分是大麻素类化合物(cannabinoids),目前已知天然大麻素有70种,其中四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)是大麻中的主要化学成分。
虽然THC被认为是其最重要的活性成分,具有神经活性,可用于治疗癌症引起的呕吐,但THC具有致幻作用,这也成为许多国家禁种大麻的唯一原因。
与THC不同的是,CBD是大麻中的非成瘾性成分,能阻碍THC对人体神经系统影响,并具有抗痉挛、抗风湿性关节炎、抗焦虑等药理活性。
近年来,人们对大麻二酚类化合物以及其与大麻受体CB1和CB2相互作用的研究成为新的研究热点,为此,就CBD及其类似物的研究概况进行综述。
大麻CannabissativaL.为桑科一年生草本植物,又名麻、汉麻、火麻、山丝苗、黄麻,具有重要的农用及药用价值,世界各地都有广泛的栽培。作为一种古老的栽培植物,大麻很早就有相关的记载,早在4000年前,《黄帝内经》中已有关于大麻的描述。公元2世纪,我国名医华佗曾用大麻作为麻醉药物用于临床治疗;《本草纲目》中亦有大麻入药的记载;其成熟果实火麻仁也收载于《中国药典》2005年版。因其具有润燥、滑肠、通淋、活血作用,中医用治疗肠燥便秘、消渴、热淋、风痹、痢疾、月经不调、疥疮、癣癞等病。在我国大麻是严禁自由种植和栽培的,然而由于其特殊的经济价值和容易栽培等特性,在我国黑龙江和云南一些地方仍允许种植大麻。
大麻中的主要活性成分是大麻素类化合物 (cannabionids),目前已知天然大麻素有70种,主要用于某些神经系统疾病中的多发性硬化症、运动性神经疾病、慢性顽固性疼痛和药源性呕吐。另外,对青光眼、哮喘和心血管疾病也有一定作用。
四氢大麻酚(tetrahydrocannabional,THC)和大麻二酚(cannabidiol,CBD)是大麻中含有的主要化学成分。其中是THC被认为是大麻中最重要的活性物质,具有神经活性,可用于治疗癌症引起的呕吐。但THC具有致幻作用,这成为许多国家禁种大麻的唯一原因。随着人们对大麻的深入研究,发现CBD能阻碍THC对人体神经系统影响,并具有抗痉挛、抗风湿性关节炎、抗焦虑等药理活性。目前,CBD成为大麻研究新的热点。
1 CBD的化学结构
CBD最早是由Adams和Todd分别从墨西哥和印度大麻中于1940年同时分离得到的,但是由于当时实验条件的限制,在对CBD结构的确定上出现了错误。直到1963年 Mechoulam和Shvo测定了其确切的化学结构,也就是目前通用的CBD结构。此后,Santavy于1964年给出了CBD的立体结构并发表了其相关数据;Jones于1977年测定了CBD的晶体结构,报道了CBD的两种独立的立体结构。植物大麻中是以(-)-CBD形式存在。
2 CBD的生物合成及化学合成
2.1 大麻二酚的生物合成途径:CBD化学结构中的C10萜烯部分的合成主要是通过磷酸脱氧木酮糖途径,苯酚部分则来自多聚乙酰型反应链(polyketide-typereactionsequence),并认为香叶基二磷酸(GPP)和多聚乙酸olivetolicacid(OA)是大麻化学成分合成途径中的特殊中间产物。人们已经发现了由大麻萜酚(CBG)合成CBD的CBD合酶。首先异戊烯二磷酸(IPP)和二甲基丙烯基二磷酸(DMAPP)反应,生成的GPP再与OA反应生成CBG,CBG在CBD合酶的作用下生成CBD、THC及其羧酸化合物。
2.2 大麻二酚的化学合成途径:大麻二酚的化学合成途径文献报道很多,最经典的合成方法:p-mentha-2,8-dien-1-ol在BF3的催化下和olivetol反应,反应得到3种产物,其中(-)-CBD的得率为41%。由于原料比较容易得到、反应简单,(-)-CBD产率也较高,因此在很长一段时期被作为合成(-)-CBD的常用方法。
图2 (-)-CBD的经典合成方法
Fig.2 Classicalsyntheticmethodof(-)-CBD
3 CBD的类似化合物结构
3.1 (+)-CBD的类似化合物:由于(+)-CBD不存在于植物体内,因此只能通过化学合成方法得到其类似化合物。这类化合物根据萜烯部分结构的不同,可细分为3种。
3.2 (-)-CBD的类似化合物:(-)-CBD的类似化合物目前研究的比较多,根据萜烯部分结构、苯环部分结构不同或两部分结构均不同,可将其分为3大类。
3.2.1 与(-)-CBD的萜烯部分结构不同:根据萜烯环上取代基的不同此类化合物主要有4种。
3.2.2 与(-)-CBD的苯环部分结构不同:根据取代基在苯 环上还是在苯环的侧链上(含侧链碳数的改变)此类化合物 分为三种情况,即戊烷基侧链改变、取代基在苯环上、羟基被取代。
3.2.3 与(-)-CBD的萜烯和苯环部分结构均不同:此类化合物根据结构中的双键是否被还原可分为两类。若萜烯部位 的双键未被氢化还原,通常为戊烷基侧链改变。
4 CBD及其类似物的药理作用
20世纪90年代初,Matsuda和Munro等分别发现了人体中的两种大麻素受体,一种由473个氨基酸组成,称为中枢型大麻受体，命名为CB1，CB1受体主要位于脑、脊髓与外周神经系terpenestructures 统包括肺、心、泌尿生殖、胃肠道和眼中。人的CB1与大鼠的极为相似,只是少一个氨基酸。另一种由360个氨基酸组成,称外周型大麻受体,命名为CB2。CB2受体主要分布于外周,如脾脏边缘区、免疫细胞表面和扁桃体等。CB1和CB2在组织分布上的差异性不是绝对的,只是表达量不同而已。
用高灵敏度的PCR技术证明,脑组织中高表达的CB1在肾上腺、心脏、肺、前列腺、子宫、卵巢、睾丸、骨髓、胸腺、脾脏和扁桃体等外周组织中均有微量表达。CB1和CB2均属于白喉毒素敏感的抑制型G蛋白受体,通过抑制性G蛋白(Gi)抑制腺 苷酸环化酶的活性,使细胞内cAMP水平下降。Wiley和Fride等通过药理实验推测存在一种新的大麻素受体,Ester称其为CB3受体,但并未得到充分的证据得以证实该 受体的存在。
许多实验表明,大量的大麻酚类似物对受体结合的亲合力与其在各种药理评价中的强度之间有高度的相关性,包括小鼠和人产生的镇痛、降温及拟精神活性。此外,受体所在部位的功能与药物产生的生理和药理效应有关,大麻酚受体在神经组织分布密度最高的是基底神经结和小脑的分子层,这可以解释大麻酚结合到这些部位引起运动功能的改变。
大量的药理研究表明THC是通过作用于CB1受体来调节中枢及外周神经传递,通过作用于CB2受体来调节从免疫细胞中释放的细胞因子 而产生多种生物活性。但没有神经活性的CBD却具有药理活性,而且它的药理作用与THC并不相同。
CBD的药理研究在20世纪70年代早期才有CBD没有大麻素类的生物活性的报道。但随后的几年,相继报道了关于CBD药理方面研究,特别是CBD的抗惊厥作用。此后,又报道了CBD抗呕吐作用以及在生物系统中可作为抗氧化剂和抗风湿性关节炎药。
相关的药理研究表明,CBD对脑中的THC水平有调节作用;而且CBD通过对环氧合酶和脂氧合酶的双重抑制来发挥止痛和抗炎作用,且强于阿司匹林,口服后主要表现为对脂氧合酶的抑制作用;CBD同THC一样,可刺激前列腺素从滑液细胞中释放。近年来人们对CBD的结构进行修饰,合成了一系列的CBD类似物,它们同样具有不同的药理活性。
4.1 抗痉挛作用:早在20世纪70年代,一些研究小组就发现CBD具有减轻或阻止实验动物痉挛的活性。后来,人们发现CBD可以加强苯妥英和镇静安眠剂的抗痉挛作用。Karler等通过小鼠的最大电击实验,对THC和CBD的抗痉挛活性进行了比较,结果表明CBD的ED50(半数有效计量)118 mg/kg,与THC的ED50101mg/kg非常接近。CBD的两种对映体都具有抗痉挛活性。对于(-)-CBD的抗痉挛机制还不清楚,而(+)-CBD的抗痉挛机制则与THC相似,通过激活CB1受体而起作用。
4.2 抗焦虑、镇静作用:Musty对小鼠的实验中发现CBD可以缓解压力,并且减少由于压力而产生的溃疡。巴西的一个研究小组发现,CBD可以阻止由THC产生的焦虑,甚至对由THC引起的其他中枢神经系统影响也具有阻抗作用。当然,并不是所有THC作用都可以通过CBD来阻断。该小组还将安定与CBD通过双盲实验,证实CBD除了服用计量高于安定外,二者同样都具有镇静活性。后来,这个研究小组发现CBD的二甲基庚基类似物比安定和CBD的镇静作用还好。
4.3 抗失眠作用:Carlini等报道了相对高剂量的CBD(160mg)可以显著地延长失眠者的睡眠时间。Monti报道给小鼠服用20mg/kg单剂量的CBD,可以减少小鼠慢波睡眠潜伏期,而高剂量的CBD则会增长慢波睡眠潜伏期。
4.4 抗呕吐作用:癌症患者常用化学疗法,虽然延长了患者的生命,可是却产生显著的副作用,给患者造成极大的痛苦。THC的衍生物dronabinol作为止呕药已用于临床,可是由于其具有致幻作用,且易成瘾,限制了其应用。Parker等评价了CBD及其类似物CBD-DMH在有条件的拒绝模型中的抗呕吐作用,结果表明CBD和CBD-DMH对小鼠具有抗呕吐作用。由于CBD毒性很小,对于缓解患者化疗后产生的恶心呕吐反应具有很好的应用前景。
4.5 抗炎作用:炎症发病机制是复杂的,炎症是通过各种胞间介质引起和维持的。其中肿瘤坏死因子(TNF)也参与了炎症形成的过程,并起着特别重要的作用。抗氧化介质(ROI)的抗菌和抗肿瘤活性对于保护机体起着关键的作用。一氧化氮(NO)则是具有多种生物功能的内源调节器,同样表现出具有抗菌和抗肿瘤活性,并且影响着发炎叠层的各个方面。当机体内TNF、ROI和NO水平较高将会引起炎症,并且损害机体的细胞和组织,并引起败血症。因此,使用药物作用于免疫系统来抑制TNF、ROI和NO是治疗炎症的主要目标。已有报道CBD通过人体外围血液单核细胞产生TNF的调节产物。
由于CBD潜在的抗炎、低毒和非神经毒性,有人用其作为胶原性关节炎的治疗剂,对于治疗类风湿性关节炎也有一定的疗效。体外实验显示,CBD可以显著降低腹膜巨噬细胞产生的TNF和NO。Fride等通过(+)-CBD及其类似物 对小鼠肠道内的中枢和外围抗炎和抗外周疼痛方面的研究 发现(+)-7-OH-cannabidiol-DMH具有中枢活性,(+)-cannabidionl-DMH能够抑制小鼠耳部外周疼痛和花生四烯酸诱导产生的发炎症状。
4.6 其他药理作用:CBD还具有抗氧化作用,能够抵御谷氨酸盐神经毒素(比抗坏血酸盐或维生素E作用强),是一个潜在的抗氧化剂。此外,CBD还具有抗安定药效和抗革兰阳性菌作用;对控制肌张力障碍运动疾病和迈热病有效。CBD类似物△6-CBD具有THC样活性。
5 展望
大麻作为国际上重要的经济作物,因其叶中含有具神经活性的THC可作毒品,而在各国列入禁管范围,这在一定程度上限制了大麻的发展。为取利去弊,国际上通过品种改进,培育出了工业大麻,将其中四氢大麻酚量降低到0.3%以下,以作药用。
大麻中的非成瘾性成分CBD显示出了多种药理方面的活性,可是对于CBD的作用机制研究尚未清楚,这需要进一步的研究。目前人们关于CBD的立体定向性的研究,抗氧化方面的研究,以及CBD类似物的研究,对于更好地研究CBD类似物的构效关系以及阐明其作用机制具有重要的意义。同时,CBD类似物的研究对于开发新型的抗腹泻、抗炎、止痛药无疑提供了更广阔的前景。
