死亡减少88%!早衰症药物Zokinvy将于11月在美国获得批准

Eiger是一家处于临床晚期的生物制药公司。它致力于开发和商业化一系列有针对性的创新疗法，用于治疗严重的罕见和超罕见疾病。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局 (FDA) 已接受Zokinvy(lonafarnib) 新药申请 (NDA)。NDA寻求加速批准Zokinvy用于治疗早衰症 (早衰症，也称为hutchinson-guildford过早衰老综合征，HGPS) 和早衰症样核层病 (早衰症样层病)。FDA已批准Zokinvy NDA优先审查，并指定处方药用户收费法案 (PDUFA) 目标日期为2020年11月20日。FDA已通知Eiger，它不打算召开咨询委员会会议来讨论NDA。

如果获得批准，Zokinvy将成为世界上第一个治疗早衰症的药物。目前，Zokinvy也正在接受欧洲药品管理局 (EMA) 的加速评估。此前，Zokinvy已被美国FDA和EMA授予孤儿药资格 (ODD)，突破性药物资格 (BTD) 和罕见的儿科疾病资格 (RPDD)，用于治疗早衰症和早衰症样的核椎板病。

早衰症是一种极其罕见和致命的疾病，可导致儿童过早衰老。如果不治疗，早衰症儿童将死于心脏病，平均年龄为14.5岁。目前，没有批准的用于早衰症和早衰症样椎板病的治疗。

Zokinvy是lonafarnib，它是一种开创性的口服法尼基转移酶抑制剂 (FTI)，已被证明可以延长早衰症儿童和年轻人的生存期。2018发表在《美国医学会杂志》 (JAMA) 上的一项研究表明，在早衰症患者中，洛那法尼单药治疗可将死亡风险降低88% %，最常见的不良反应是胃肠道症状。许多早衰患者已接受lonafarnib治疗超过10年。

Eiger还制定了一项全球管理准入计划，预计将覆盖40多个国家，以确保所有患有早衰症和类早衰症的儿童和年轻人都能获得治疗。

Eiger说: “FDA接受我们的第一个NDA是Eiger的一个重要里程碑，也是治疗患有进行性早衰症和进行性早衰症样核层粘连蛋白疾病的儿童和年轻人的重要一步。我们要感谢早衰症研究基金会 (PRF) 的承诺，坚持和奉献。最重要的是，我们感谢所有患有早衰症的儿童及其家人，他们通过参加lonafarnib临床试验使这成为可能。我们正在为Zokinvy在美国和欧洲的商业投放做准备。”

PRF说: “这一里程碑是12年临床试验的高潮，这些试验已经治疗了来自30多个国家和六大洲的患有早衰症和类似早衰症的儿童。我们很幸运能够成为Eiger在NDA准备和提交方面的合作伙伴，为早衰症儿童和青少年提供持续的Zokinvy供应，我们感谢所有患有早衰症的儿童和他们的家人，他们的勇气每天都在激励着我们。”

lonafarnib分子结构 (图片来源: 维基百科)

(HGPS) 是一种罕见且致命的遗传病，会加速儿童的衰老。该疾病是由编码lamin a的LMNA基因中的点突变引起的，该突变产生具有异常法尼基化的有毒过早衰老蛋白 (progerin)。层粘连蛋白A是核结构支架的一部分，在细胞核的结构和功能中起重要作用。早衰症儿童将死于影响数百万正常衰老成年人的同一疾病-动脉硬化，但平均死亡年龄为14.5岁。早衰症的疾病表现包括严重的发育不全，硬皮病样皮肤，全身性脂肪营养不良，脱发，关节挛缩，骨骼发育不良，全身动脉粥样硬化加速，心血管功能下降和中风。据估计，全世界约有400名儿童患有早衰症。

早衰样层粘连病 (早衰样层粘连病) 是由lamin a和/或Zmpste24基因中的一系列突变引起的加速衰老的遗传，其产生不同于早衰蛋白的法尼基化蛋白。尽管不产生早衰蛋白，但这些基因突变可导致与早衰蛋白重叠但有区别的疾病表现。总体而言，早衰样层粘连蛋白病的发病率在全球范围内可能高于早衰。

lonafarnib由默克公司的Eiger授权。该药物是一种口服活性抑制剂，具有鲜明的特征，处于开发后期，靶向法尼基转移酶。法尼基转移酶用于称为异戊二烯的过程，涉及蛋白质修饰。早衰蛋白是一种法尼基化的异常蛋白，被认为不能被切割，导致与核膜紧密结合，从而导致核膜形态的改变和随后的细胞损伤。

lonafarnib阻止了progeria蛋白的粉化，因此在波士顿儿童医院progeria研究基金会 (a Research.org) 资助的I/II期和II期研究中治疗了90多名患有Progeria的儿童。两项研究的结果表明，经过2.2年的随访，与未经治疗的早衰症儿童相比，洛那法尼单药治疗的儿童死亡率较低 (3.7% vs 33.3%;HR = 0.12)，死亡风险88% 降低。

除了治疗早衰症和早衰症样椎板病外，Eiger还开发了lonafarnib来治疗D型肝炎病毒 (HDV) 感染。2018年12月底，FDA和EMA分别授予治疗丁型肝炎病毒感染 (HDV) 的lonafarnib突破性药物资格 (BTD) 和优先药物资格 (PRIME)。lonafarnib可以抑制肝细胞中HDV复制的异戊二烯化步骤，并在病毒组装阶段阻断病毒生命周期。

数据证实了基于lonafarnib的方案对HDV感染患者的疗效和安全性，数据显示，在先前未经治疗的HDV感染患者中，基于lonafarnib的方案达到了降低HDV RNA水平 ≥ 2 log10和使丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 正常化的综合主要终点，反映了肝脏状况和病毒学应答的改善。该药物目前处于关键的III期HDV研究中。

D型肝炎是由HDV感染引起的，是人类病毒性肝炎中最严重的类型。丁型肝炎仅作为乙型肝炎病毒 (HBV) 个体的共感染发生，导致比乙型肝炎更严重的肝脏疾病，并加速肝纤维化，肝癌和肝功能衰竭。丁型肝炎是一种严重影响全球人类健康的疾病，可能影响全球约1500万-2000万人。丁型肝炎的患病率在世界不同地区有所不同。据报道，全球约4.3%-5.7% 的慢性乙型肝炎病毒携带者中存在HDV感染。在一些地区，包括外蒙古、中国、俄罗斯、中亚、巴基斯坦、土耳其、非洲、中东和南美洲的部分地区，慢性HBV感染者中HDV的患病率甚至更高。据报道，蒙古和巴基斯坦的HBV感染者中HDV的患病率高达60%。